Proteine können Immunentzündungen unmittelbar auslösen

Bei bestimmten Krankheiten, den sogenannten Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise Multipler Sklerose (MS), rheumatoider Arthritis oder systemischem Lupus erythematodes (SLE), richtet sich das Immunsystem gegen den eigenen Körper und löst chronische Entzündungen aus. Betroffene Patient:innen weisen häufig erhöhte Mengen von sogenannten Neutrophil Extracellular Traps, kurz NETs, auf. Daher sehen Expert:innen darin einen Zusammenhang mit dem Entstehen von Autoimmunerkrankungen.

Die Neutrophil Extracellular Traps stellen in der Regel einen nützlichen Abwehrmechanismus des angeborenen Immunsystems dar. Neutrophile sind eine Unterform der weißen Blutkörperchen, auch als Leukozyten bekannt. Sie bilden einen wichtigen Teil des angeborenen Immunsystems, denn etwa zwei Drittel aller Leukozyten sind Neutrophile. NETs stellen ein aus einer großen Anzahl von DNA-gebundenen antimikrobiellen Proteinen gebildetes Netz dar. Die häufigste Proteinkomponente von NETs sind die sogenannten Histone.

Um besser zu verstehen, wie NETs Entzündungen verursachen und zum Entstehen von Autoimmunerkrankungen beitragen, haben Wissenschaftler:innen des Instituts für Immunologie der Universitätsmedizin Mainz die Funktionsmechanismen und Wechselwirkungen von NET-Proteinen auf Immunzellen analysiert.

„Wir haben unter anderem untersucht, ob und wie sich die Wechselwirkungen von NET-Proteinen auf Zellen wirksam unterbinden lassen. Dies ist uns mit einem neuartigen Medikament gelungen, das ursprünglich zur Behandlung von Sepsis entwickelt wurde, und das in der Lage ist, Histone zu hemmen. Es zeigte sich, dass mit Zugabe des Histon-Hemmers sich die Entwicklung von TH17-Zellen signifikant verringerte“, erklärt der Leiter des Instituts für Immunologie an der Universitätsmedizin Mainz, Univ.-Prof. Dr. Tobias Bopp.

Wie das Mainzer Forscherteam entdeckt hat, können weiße Blutkörperchen durch ihre NETs TH17-Zellen direkt aktivieren. Die Histone lösen bei einem speziellen Typ an Immunzellen den sogenannten T-Zellen, direkt die Produktion von bestimmten Botenstoffen aus. Diese Botenstoffe signalisieren den T-Zellen, sich in TH17-Zellen zu differenzieren. TH17-Zellen sind ein spezieller Typ von T-Helferzellen und haben eine wichtige Rolle unter anderem bei der Aktivierung von Neutrophilen. Bei einem gesunden Menschen helfen die TH17-Zellen dabei, bestimmte bakterielle Infektionen oder Pilzinfektionen erfolgreich zu bekämpfen. Kommt es zu einer unkontrollierten Aktivierung dieser Zellen, könnte dies eine chronische Entzündung verursachen. Dies führt zu einer Immunantwort auch gegen eigene gesunde Zellen, definiert als Autoimmunreaktion.

Im Gegensatz zu früheren Forschungsarbeiten untersuchte das Forscherteam der Universitätsmedizin Mainz nicht die indirekten Auswirkungen von NETs auf T-Zellen bei Autoimmunentzündungen, sondern ob und wie NETs und ihre Proteine normalerwiese hilfreiche T-Zellen direkt beeinflussen und so zu Autoimmunerkrankungen beitragen können.

Dr. Alicia Wilson, Erstautorin der Publikation und Wissenschaftlerin am Institut für Immunologie der Universitätsmedizin Mainz, erläutert: „Wir entdeckten einen bislang unbekannten Mechanismus: NETs aktivieren über die enthaltenen Histone direkt T-Zellen und verstärken so speziell die Differenzierung von entzündungsfördernden TH17-Zellen. Histon-Inhibitoren können diese Wirkung abschwächen. Das beweist eine direkte Verbindung dieser Proteine mit der Entstehung und Funktion von TH17-Zellen. Dieser Forschungserfolg könnte langfristig dazu beitragen, neue Therapien gegen Autoimmunerkrankungen zu entwickeln.“

Originalpublikation:
Wilson A.S., Randall K.L., Pettitt J.A., Ellyard J.I., Blumenthal A., Enders A., Quah B.J., Bopp T., Parish C.R., Brüstle, A., Neutrophil extracellular traps and their histones promote Th17 cell differentiation directly via TLR2., Nat Commun 13, 528 (2022).

DOI: 10.1038/s41467-022-28172-4